感染检测(mNGS)周围异日会不会一地鸡毛?

【编者按】对于临床来说,并非检出某栽感染菌就肯定代外它就是导致患者症状的元恶,甚至检测到病原也不代外它依旧活跃在体内,不倾轧它已经被免疫编制和药物杀得奄奄一息了,更极端地还有能够是某些病原根本就异国入血,它们仿佛是患者身体里一群方生方物化的过客因此根本就无需搭理。

本文发于忠言难听乎,作者忠言难听;经亿欧大健康编辑,供走业人士参考。

就在几日前,华大基因发布了一则公告,宣称其转让控股子公司的幼批股权及屏舍添资的优先认购权,公告中所挑的子公司名叫华大因源,主生意业务务为感染检测,这无疑是感染检测周围里的一个重磅新闻。吾们都清新比来这一年多来,不息多首融资事件外明感染检测周围(mNGS)逐渐首风,而华通走为该周围中的头号玩家,借着先发和成本上风早已遥遥领先,这一次调整之后,无疑是向业界传达了一栽这个周围内的霸主地位舍吾其谁的态度和信念,行为国内基因走业里的龙头和上游厂商的旗帜,再添上一线基金的站队添持,吾自夸华大有这个实力且能也许率实现其现在的,但是对于其他一多跟跑的玩家来说异日前景又如何呢?

痛点

在回答这个题目之前,吾们先来长话短说看看感染检测的中央痛点:

1、检出率

对于感染检测来说,检出率即能够视为诊断率,由于对于展现感染症状的患者来说,基本上能够给一个前挑倘若,即病人也许率是感染所致,考验的重要是检出率,一旦成功实在检出,针对性地用药也许率是能够解决题目的,这一点倒是和肿瘤NGS差别蛮大,但近况是检出率还远远不足。 

2、时效性

这也是眼下亟待解决的重要痛点,对于重症感染病人来说,生命是按秒计算的,因此时效性事关生物化无疑,吾在微信群里就见过一个脑部感染的幼孩病例,等到检测首先出来时孩子已经永世地脱离了这个世界,而生前他已因多次重要抽搐发炎在ICU里苦熬多日。

3、功能指标分析

即包括毒力/致病性分析、耐药机制(基因)分析和感染/定植分析等,浅易说的话所谓毒力是指病原的毒力基因外达所造成的机体在细胞、布局和器官等层面的损坏;

而耐药是指病原已经展现了针对某栽或某些抗生素的耐药基因突变;

定植是指那些生活在吾们身体菌群里的吃瓜群多,但它们偶然候会受到坏分子(有害病原)的怂恿跟着瞎首哄(转化成有害病原)。

有了功能指标分析首先,能够更添精准地请示用药,避免现在临床上只能靠经验性用药,试探性用药,甚至是下猛药的初级做法;异国正确的用药请示,用药之后不收效并不代外用药舛讹,也有能够是剂量不及,因此临床上频繁倾向于大围困下猛药,而抗生素太多剂量太大会引发一系列的机体不良响答如菌群失协调耐药菌筛选,后续治疗会面临无药可用的风险,因此其带来的二次迫害也能够会让免疫力矮的患者难以挺过关,稀奇是重症感染患者,倘若得不到及时控制,感染很能够会造成不走反的器官毁伤。

4、未知病原的迅速定性分析能力

由于不倾轧某些病人就是被稀奇病菌感染所致,因此发现这些稀奇致病菌也是特意有价值的,再添上平日统计数据里的幸存者误差题目,被稀奇和稀奇菌感染的比例能够比行家意料的要高。

现有手法的不及

吾自夸你会和吾有同样的疑问:为什么会有这些痛点呢?现在来看看是什么因为导致了这些痛点。现在优等感染检测的主战场依旧在院内,即在院内议定一系列的实验手法来完善检测,检测的样本类型包括血液、脑脊液、肺泡灌洗液、胸腹水等,而检测手法重要有质谱和PCR,这栽方案有三个清晰的弱点:

1、造就周期长且纷歧定能成功

倘若用质谱,则必要先造就,而造就周期频众多达数天,这对危险病人来说几乎意味着失看,倘若血造就呈阳性就跳过别离造就直接检测,有能够会因多栽病原作梗而使得质谱无法检出,这是一场生与物化的赌注,临床上不到迫不得已不会用;再添上许多病原难以造就,战败是习以为常。倘若用PCR,某些情况能够免造就,但都是些幼panel,能检测的病原栽类太少,许多时候只能排阴。倘若是血液标本,则也许率依旧必要先造就,不然由于人源细胞太多作梗太大导致检出率矮。

2、功能指标分析能力不及

由于检测首先只能通知有或无,固然能够做功能性药敏的定量检测,但无法做毒力/致病性分析,也无法很好地区分定植菌依旧致病菌即功能指标分析能力很缺少,现在临床上采用的一些形式也基本上属于经验添修修缮补的周围,实在率还有待升迁,因此对临床用药的请示价值依旧有限。

3、只能检测幼批确定的病原

行为传统的金标准分析形式,只能检测那些预设的现在的病原,倘若分析panel和标准谱里异国记录,自然无法发现未知病原。受限于成本和技术原理,很难做到广谱检测,固然在统计数据中,引发感染的病原实在存在高矮频规律,但临床场景中,详细到某一个患者而言,导致他感染的未见得就是这栽高发病原了。自然,难以做到广谱检测的重要因为依旧在造就环节战败率太高所致,巧妇也难为无米之炊啊。

现在,除了院内检测外,临床上也有直接将样本外送检测或者院内外同时送检的情形,这一方面倚赖于临床大夫的经验判定,另一方面也和患者的病情及支出能力相关,自然还有一些多所周知的因为按下不外。

吾之前说过,倘若场上的玩家们仍不克解决中央题目,自然就免不了会有新秀赓续不息地添入搏斗,每一个参与方都以为本身是谁人手握核武器并能从搏斗中赚钱的人,吾们来看看这些核武都包括些什么。

新的解决手法

其实行家也都能猜到了,选择无非就是二代和三代测序(指纳米孔测序),那吾们就来别离看看这两栽技术手法各自都有哪些优弱点,它们是否有看解决题目。

二代测序

现在mNGS赛道上大炎的重要技术手法基本都是围绕着二代测序来睁开的,二代测序理论上能解决前文所挑及的现有技术方案中的大片面不及,吾们来逐个看看。

1、对于造就题目

二代测序无需造就,直接跳过此环节就最先实验测序分析,既撙节了因造就而消耗的时间,还能避免造就战败的风险,理论上实在解决了这个题目。

2、对于无法发现未知病原和广谱的题目

这几乎能够说是二代测序理论上的专科绝活了,有不少公司的BP中都宣称这一益处,因此无需再过多注释。

3、功能性指标分析题目

倘若能有某栽办法很好地区分人源背景和真实的病原,二代测序有看解决毒力和耐药的功能指标分析题目。

看完了益处吾们再来看看不及:

1、检出率依旧不足高

前述的益处都离不开一个关键前挑,即最先得检出来才走。有公司议定添大测序深度来挑高检出率,抛开成本不谈,都难以避免伪阳性和检出率似乎一对跷跷板的两端阴魂不散,这内心上是一栽暴力破解的思路,但杀气太重了能够就会导致敌吾不分。

导致检出率矮的重要因为是清淡情况下病原在实在的临床样本中含量是很矮的,一份样本中人源背景占有了绝大片面,因此如何从大量的人源作梗中检出致病菌是个很大的挑衅;这还没说细胞内的病原,倘若要把胞内病原开释出来,不走避免地又会带出更多的人源作梗。

2、成本结构

对许多公司来说,除了分析环节,其它的实验设备耗材几乎都得采购,添大测序深度必然也会增补成本,倘若为了挑高检出率,少不了要把人源背景尽能够去清洁,但去人源背景并不容易,市面上是有一些试剂盒如罗氏安捷伦的能够去除人源背景,但他们的也并非广谱,在去人源背景的过程中顺带把那些稀奇的病原一首扔进了垃圾桶里,而十足不倾轧它们能够就是元恶。

因此别说是这些试剂盒要想扩大隐瞒周围已相等不易,就拿不掌握定价权的下嬉戏家来说成本都是一个不走无视的重要因素,采用此技术路线的玩家在市场推广中必然会碰到市场份额与收好之间的两难选择逆境,自然也能够选择别的技术路线。

3、功能性指标分析题目

同样是由于人源背景作梗的因为,二代测序依旧无法很好地解决功能指标分析题目,即耐药基因分析、毒力/致病性分析、和感染/定植分析题目。耐药和毒力分析可在DNA或者mRNA层面进走,倘若在DNA层面,由于二代测序分析的对象是游离核酸,倘若人源背景占主导,能够捕获这些病原基因新闻的概率就很矮;倘若要在mRNA层面分析,由于降解题目,导致在游离核酸中追求的难度更大,倘若转而到活病原中追求,依旧同样绕不开人源背景的题目。行使二代测序的技术方案决定了它几乎无法做定植区分,倘若非要做,那结组成本和时间成本都会大大增补。

4、时效性题目

不论如何竭力,二代测序的技术原理决定了它只能先测序后分析,因此上机测序这一步的时间支出首终无法跳过,就算把其它题目都解决了,在时效性上它也会碰到天花板。

自然理论上NGS检测还有一个附添的排阴价值,倘若检测首先为阴性,那么理论上就能够表明不是疑心的病原菌所致,但由于检出率矮的现实题目和送检样本中偶然含有病原菌的能够,导致其成了悬案,即检测首先为阴性不代外真的是阴性,大夫首先依旧只能依据既去经验来用药或者干脆就盲现在用药,那么由于舛讹用药引发的一系列题目也就难以避免了。

三代纳米孔测序

那么三代呢?它能肩负首重任吗?吾们来看看临床上那些中央需求以及二代测序难以解决的题目三代能否有所行为:

1、时效性题目

吾们先倘若能去失踪人源背景,那么三代的上风就能有余发挥出来,能够第一条上去测到的就是病原,再结相符其边测序边分析的特性,首先很快就能出来。再考虑到三代测序仪幼巧变通的物理属性,它很有期待能够被封装成POCT产品进院,这是二代测序仪首终都无法做到的。

2、检出率题目

三代测序其长读长的特性决定了它在检测一些病原上具有独到上风,这自然有利于升迁检出率。二代的短读长特性决定了它必然会丢失一些新闻,大盘分析因此在比对数据库时偶然能找到匹配的现在的。此外,二代测序短读长的特性同样使得它很难做到亚栽程度的分析,自然一些高毒力株就难以被检出,因此在检出率上三代也具有一些相对上风。

3、造就和广谱题目

在去除人源背景之后对病原做富集也无需造就,这一点和二代没区别。在谱系隐瞒上也没根本差别,重要看各公司选择的测序对象。

4、功能性分析题目

去失踪人源背景后,三代同样有看解决功能性指标题目,即毒力/致病性、耐药基因和感染/定植分析题目。因三代测序能够挑供附着蛋白基因、RNA/DNA比值、核酸外面遗传修饰等新闻,有钻研外明可用于定植判定,而前文已经说过了,二代测序要想做到定植分析抛开难度不说,成本都不矮,这也许又是三代的一个上风。

但客不悦目地说,现在三代测序离完善还有较长的路要走,重要面临两个题目:

1、实在率题目

受制于现在的技术和工艺,三代测序(重要指nanopore)固然一向在赓续改进,但现在依旧无法做到百分百实在,这在肯定程度上限定了它的行使,但科技发展史通知吾们异国任何一项工程技术先天就是带着完善属性上场的,从nanopore身上吾们同样看到了它在升迁实在率上的竭力,各栽行使也最先活跃,倘若它达不到实用请求,这些行使也不会傻到真金白银地投进去,吾自夸实在率肯定会越来越好。

2、成本题目

要想从原首样本中检出病原,倘若不去失踪人源背景,成本会特意高,三代的特点无法发挥,和二代比几乎异国任何上风;倘若去失踪人源,在样本量不及的情况下能够会烧芯片,因此必须要对微量的样本进走扩添达到芯片请求的最矮首首量,这无疑也会增补成本。吾在前文中已经挑到,把人源背景去清洁并不容易,中央难点在于如何做到只去除人源而完善保留病原(包括已知的和未知的),倘若采购市面上的现成试剂盒,技术路线不匹配不说,也免不了又会再次陷入到定价逆境里。

不过倘若样本量多了之后,扩添成本倒是能够省略。而拿去失踪人源背景来说,吾自夸只要有市场需求,就会有人设法去解决这个题目。客不悦目地说,去失踪人源背景之后,二代测序同样能够大展身手,因此去除人源背景的挑衅对二代和三代同样存在。

总之,二代也好,三代也罢,要想真实解决检出率题目,只靠数据分析一个环节是不足的,必须同时结相符实验手法进走处理,并且要拥有齐全的数据库,但倘若实验端输入了大量的人源噪声,吾自夸即使经验再雄厚生信能力再牛的团队也不敢拍着胸脯对大夫和患者说吾的首先没题目。那是否意味着谁能掌握真实意义上的去人源背景技术(即做到只去除人源而完善保留所有未知及已知的病原),谁就有能够会从中获好呢?不管这个技术是用实验手法、依旧独到的分析算法、甚至是人造智能或是其它等等来实现。

倘若当吾们把一项技术的所有能够极限都考虑之后发现它依旧不克解决首先题目时,那它能够注定了只是一项过渡性的技术而已,吾偶然给某一项特定的技术唱颂歌,归根结底都是解决题目的一栽手法而已,找到了正当的行使场景,老旧的技术同样能够焕发出新颜,因此技术不分优劣,关键在于如何行使,现在吾们再次把现在光拉回到临床需求上来。

对于临床来说,并非检出某栽感染菌就肯定代外它就是导致患者症状的元恶,甚至检测到病原也不代外它依旧活跃在体内,不倾轧它已经被免疫编制和药物杀得奄奄一息了,更极端地还有能够是某些病原根本就异国入血,它们仿佛是患者身体里一群方生方物化的过客因此根本就无需搭理。

总之,临床永世朝着精准的倾向发展,因此当吾们检出多栽病原菌之后,倘若清新哪一个才是罪魁祸首,哪一个依旧活跃在吾们体内,哪一个已经大势已去,哪一个是无害的定植菌,临床上才能采取更添精准的用药方案,包括抨击的力度和挨次,在最大程度珍惜患者机体的同时以更精准的方式抨击坏蛋。因此最理想的检测首先答该是把一多依旧嚣张的感染病原遵命危害程度排个座次别离定罪,临床大夫能够依此别离量刑抨击。

聊聊资本

每一次某个周围大炎都离不开资本的声援,这一次同样的,从市场容量上来看,不倾轧这个市场能够原谅两到三家上市公司的能够,甚至是4到5家也不是绝对不能够。就吾现在所知来说,添入这一赛道的玩家起码不矮于20家,这还都是在业界颇有些影响力的玩家,倘若把那些凑嘈杂的幼虾米算上,数目绝对不止。

站在资本的角度来看,现在进入倘若不投头部,几乎注定了是进去陪跑的,如此显而易见的折本生意是不克做的,真实能够看别人不敢看投别人不敢投的毕竟是幼批。这对许多幼玩家来说可不是好新闻,这意味着靠鼓吹赛道火炎就能获得资金声援的选项不复存在了,倘若还想进去凑嘈杂,除非技术路线和玩法与别人都迥异,否则就只能跟着别人的游戏规则跑了。

就在不久前,金域宣称其成立了感染检测的行家组,同样开释出他要在这个周围内发力的信号,倘若大片面玩家都固守在二代测序上,不倾轧金域迪安等传统检验巨头借助壮大的渠道和网点上风首先打败诸多幼型玩家收割市场的能够。

对了,有人拿感染检测(mNGS)对标NIPT,吾想稍稍挑醒一下这二者其实是有一些差别的,最首码有几点不走无视:NIPT对时效性请求不高,NIPT的实在率要更高,华大那时并异国清晰的先发上风,华大那时依旧异国本身的测序仪因此成本上风并不清晰。

说到华大,他到底选择做生态依旧做全产业链,现在看他的态度很清晰:都要做,几乎和二代测序相关的业务形式他都在涉足。华大上市之前一多鼎鼎大名的风险基金议定各栽相关投了进去,但截至今日,相通并异国几家从这次操作里挣到理想的回报,这点股份推想还得在手里再捏几年,就当做是价值投资长线持有了,华大如此,那其他家呢?

总结

现在吾们回到最最先的题目,即对于一多跟跑的玩家来说,前景如何?

隐微现在身处第一梯队的玩家们不会都有很好的前景,固然mNGS和肿瘤NGS有迥异,但也有相通的地方,那就是除了华大之外其它家同样不掌握上游的定价权,而市场方面,同样是渠道为王,各大医院的感染重点科室看到了肿瘤NGS的火炎,因此对于自个儿的估价也是水涨船高,即便不是所有大夫都冲着益处去,但当益处主动找上门来时也许也异国理由拒绝吧;倘若再考虑到因药物耗材集采而挤压了生存空间而不得不四处追求机会的医药代外和经销商们也在伺机而动,也许率到时候依旧只能走花钱买市场的老路,把握不好策略和节奏,花钱买不到忠实度的历史又会再次上演。

有的玩家能够会借助资本添持迅速做大市场数据,然后行使量的上风获得肯定的上游采购话语权从而压矮成本,继而在市场中获得更大的竞争上风,吾想挑醒下倘若本身本身在技术端异国独到上风,仔细这是一条不归路啊,这个模式的变量太多了,多到十足无法掌控,前有上游厂家想尽能够淹没中国市场因此很难独家绑定甚至煽风点火怂恿搏斗也不是不能够,中有同体量玩家也在跑马圈地,后有数目多多的玩家在开展多元化,下有各路人马正在下沉市场里摸爬滚打,一旁还有抗生素厂商正在见缝插针,在这么一个局势下,仅靠跑市场数据是难以持久的,依旧那句话,不克真实解决临床中央需求的商业模式注定了只是昙花一现。

吾之前和友人说过,中国医疗走业里的栽栽怪近况最底层的因为只有一个字:穷,同时由于吾们挣不了收好更高的表层技术市场里的钱,就只能被物化物化地按在最底层的行使市场中为了生存想出各栽商业模式创新来争抢谁人幼得可怜的蛋糕,这注定是一场互相迫害的游戏,因此吾认为,不管眼下如何紊乱,异日肯定是属于那些真实能够在技术层面有所突破从此走上良性发展道路的玩家,到时候如许的玩家就能够进入到回报更为优厚的表层市场里去挣钱,挣全世界的钱,那么谁又会是谁人玩家呢?

考虑到感染周围市场里的益处方还包括一些行家能够认识不到的力量,因此有一点是确认的,即团队必须在全流程环节(技术、市场哺育、营销推广、商业模式、战略战术、售后服务等等)上都异国短板且在起码某个关键技术环节上有清晰的特长才有能够胜出,其它只会随声赞许的或者某个环节有清晰短板的都很危险。

吾自夸感染检测的最终现在的答该是POCT,再不济也是院内检测模式(IVD),倘若是LDT模式则首终无法突破时间上的瓶颈,就算把其它难点题目都解决了,样本递送的时间支出在时空瞬移技术发明之前首终都无法绕开。因此对于场上的玩家来说,那栽以终为首、首终盯着最终现在的去、不局限于某栽特定技术手法如二代或三代或是PCR的、能够解决中央关键点的、不被他人的节奏作梗的玩家胜出几率能够较大。

吾现在仍清亮地记得有一位友人通知吾说用二代测序做病原检测上手容易做好难。吾能说的是历史通知吾们当一个事情很难的时候存在两栽能够,一栽是技术含量太高积累还不足,还有一栽是倾向本身就错了,而更难的是吾们往往不具备区分二者的颖悟。那么这一次,这么多的选手先后下水进到了感染检测的战场里,谁会是那位手握开启临床需求大门关键钥匙的历史铁汉,谁又会是选错了倾向注定颗粒无收的绿叶?这个答案只有交给时间了,能够待到明岁暮吾们来回顾今日之栽栽时总共看首来相通又都会是那么的清晰吧。

 


posted @ 20-01-11 02:12  作者:admin  阅读量:

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